Penelitian ini bertujuan untuk menganalisis penerapan sistem akuntansi penggajian di RSUD Prof. Dr. H. M. Anwar Makkatutu, menganalisis keandalan sistem akuntansi penggajian yang ditinjau dari pengendalian internal dan menganalisis kesesuaian penghitungan PPh Pasal 21 atas gaji karyawan terhadap peraturan perpajakan. Metode penelitian yang digunakan adalah deskriptif analisis. Data diperoleh melalui wawancara, dokumentasi dan studi kepustakaan. Hasil penelitian menunjukkan bahwa sistem akuntansi penggajian yang diterapkan telah sesuai dengan teori yaitu terdiri dari dokumen, catatan, fungsi dan jaringan prosedur. Sistem akuntansi penggajian cukup dapat diandalkan karena telah memenuhi unsur pengendalian internal, namun masih terdapat beberapa kelemahan pada unsur struktur organisasi, prosedur pencatatan dan praktik yang sehat. Kelemahan tersebut adalah perangkapan fungsi, pencatatan waktu hadir yang kurang efektif dan kurangnya pengawasan pada proses pencatatan waktu hadir. Hasil penelitian juga menunjukkan bahwa prosedur penghitungan PPh Pasal 21 telah sesuai dengan peraturan perpajakan. Penghasilan tidak kena pajak, biaya jabatan dan tarif pajak yang digunakan juga telah sesuai dengan peraturan perpajakan. Akan tetapi dalam hal penghitungan penghasilan bruto belum sesuai dengan peraturan perpajakan karena tidak menjumlahkan pembulatan dan tunjangan pajak.

Kata kunci: Sistem akuntansi penggajian, keandalan, PPh Pasal 21.